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EGFR突变是非小细胞肺癌患者常见的基因突变,大约占到10%~15%,在亚洲人群中,这一数值大约为40%~50%。EGFR外显子20插入突变大约占到所有EGFR突变NSCLC的9%。这类患者通常对EGFR-TKI治疗不敏感,与更常见的EGFR突变(外显子19缺失/L858R替代)患者相比,预后更差,亟需创新的针对性疗法。


莫博替尼Mobocertinib (TAK-788)

Mobocertinib是一种专门设计以选择性抑制表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体-2(HER2)外显子20突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。曾分别于2020年4月和10月获得FDA、CDE授予的突破性疗法认定,用于治疗在含铂化疗期间或之后疾病进展的EGFR Exon20插入突变NSCLC患者。4月27日,mobocertinib针对该项适应证的上市申请获得了FDA优先审评资格。5月24日,CDE官网公示,mobocertinib上市申请拟纳入优先审评并开始公示。

mobocertinib的上市申请基于一项开放标签、多中心的I/II期临床试验(NCT02716116)数据,包括剂量递增、剂量扩展和EXCLAIM扩增队列。本次ASCO披露了该试验中114例铂类预处理(PPP)队列和EXCLAIM扩增队列的更新结果。

来源:ASCO 2021,下同

数据截止日期为2020年11月1日。PPP队列中(n=114),IRC评估的ORR为28%,研究者评估的ORR为35%,1例CR;疾病控制率(DCR)为78%;中位缓解持续时间(DOR)为17.5个月;中位PFS为7.3个月,中位OS为24个月。亚组分析显示,无论患者是否接受过EGFR-TKI治疗、免疫治疗,或不同的EGFR exon 20ins突变亚型,都观察到mobocertinib的治疗获益。

EXCLAIM扩增队列中(n=96),IRC评估的ORR为25%,1例CR;DCR为76%;中位DOR未达到。

Mobocertinib的安全性可控,最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)包括腹泻(90%)、皮疹(45%)、甲沟炎(34%)、恶心(32%)、食欲下降(32%)、皮肤干燥(30%)和呕吐(30%)。3级及以上TRAEs(≥5%)为腹泻(21%)。19例(17%)患者因AEs停药,最常见的导致停药AEs是腹泻(4%)和恶心(4%)。

2021年9月15日,美国食品药品管理局(FDA)已核准EXKIVITY (mobocertinib,TAK-788)用于治疗含铂化疗期间或之后疾病进展的伴表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入突变(经FDA核准的检测检出)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。


埃万妥单抗Amivantamab(JNJ-6372)

2021年5月22日,Amivantamab获得FDA加速批准,成为EGFR外显子20插入突变的成年NSCLC首个治疗方法。该药1期CHRYSALIS研究数据在WCLC2020会议期间公布的(Abs#3031),Amivantamab治疗铂类化疗失败EGFR Exon 20ins突变NSCLC患者的ORR为40%,中位缓解持续时间11.1个月。中位PFS为8.3个月,中位总生存期(OS)为22.8个月。临床获益率(≥PR或SD≥11周)为74%。

来源:WCLC2020

考虑到CHRYSALIS是一项非随机、单臂研究,外部对照(EC)可以辅助解释amivantamab疗效和了解实际治疗中未满足的需求。今年ASCO上公布的一项研究,在铂类化疗后进展的Exon20ins晚期NSCLC患者中,对amivantamab与真实世界疗法进行了方案驱动的治疗比较。

CHRYSALIS研究amivantamab疗效分析集纳入了81例患者,外部对照(EC)分析集纳入了174例患者,真实世界数据来自3家美国公司(Flatiron、COTA和ConcertAI)。关键纳入标准包括:外显子20ins aNSCLC、既往铂类化疗、铂类治疗后≥1线和ECOG PS 0或1。倾向评分加权用于校正年龄、脑转移、ECOG PS和先前治疗线数(LOT)的差异。

amivantamab和EC治疗组的基线人口统计学基本相似;与EC相比,amivantamab治疗组的亚洲患者百分比更高(55.6%对13%),既往接受治疗的线数更多,基线脑转移比例较低。

外部对照(EC)最常接受的治疗包括非铂基化疗(25.1%)、免疫治疗(24.2%)、含铂治疗(16.3%)和EGFR-TKI(16.3%)。

分析显示,接受amivantamab和EC治疗患者的中位PFS分别为8.3个月和2.9个月[HR = 0.47 (95% CI, 0.34, 0.65)],中位接受下一次治疗时间(TTNT)分别为14.8个月和4.8个月[HR = 0.40 (95% CI, 0.28, 0.57)];中位OS分别为22.8个月和12.8个月[HR = 0.49 (95% CI, 0.31, 0.77)]。

该研究提示,针对铂类化疗失败的EGFR Exon 20ins突变NSCLC患者,Amivantamab显示出比实际治疗高10个月的OS。外部对照的性能不佳,通常使用免疫检查点抑制剂、单药化疗和EGFR TKI治疗,凸显了这些药物的无效性以及在晚期NSCLC中探索更多突变特异性疗法的迫切需要。